Salmonella enterica serovar Typhimurium como vehículo para la liberación de antígenos heterólogos : nuevas aplicaciones para el desarrollo de vacunas

INMUNOLOGIA

SALMONELLA

VACUNAS

ANTIGENOS HETEROLOGOS

TESIS

TESIS DE MAESTRÍA

Pese al cambio fundamental en salud que signific6 la introducci6n de la vacunaci6n, existen todavia un numero importante de pat6genos para los cuales no contamos con vacunas y las enfermedades infecciosas siguen siendo el principal problema de salud humana y animal en el mundo. En la busqueda de nuevos sistemas que permitan generar vacunas eficientes contra una diversidad de pat6genos, se ha demostrado el gran potencial que tiene el uso de bacterias vivas atenuadas, en particular Salmonella, como vectores de antigenos heter6logos para la construcci6n de vacunas multivalentes. Cepas de Salmonella atenuadas expresando antigenos derivados de bacterias, virus 6 panisitos pueden ser administradas por via oral, produciendo una infecci6n autolimitada y persistiendo en el individuo durante algunas semanas antes de ser eliminadas. Durante ese tiempo, estimulan la generaci6n de respuestas inmunes (humoral y celular) tanto contra antigenos de Salmonella como contra las proteinas heter6logos que expresan. Mas aun, se ha demostrado que la infecci6n con estas bacterias recombinantes puede estimular en el individuo, ademas de inmunidad protectiva contra Salmonella virulentas, una s6lida protecci6n contra el pat6geno del cual deriva el antigeno heter6logo. Debido a su caracteristicas particulares de su patogenesis, y a pesar de que es capaz de presentar antigenos en un contexto de MHC de clase I, Salmonella no constituye un buen sistema de inducci6n de respuestas citot6xicas contra antigenos heter6logos. Sin embargo, existen enfermedades contra los cuales es necesario desarrollar una respuesta que involucre celulas T CD8+, para 10 cual los antigenos deben ser presentados en el contexto del MHC de c1ase I. Los sistemas de secreci6n tipo III (SSTT) son "jeringas moleculares" que tienen la funci6n de inyectar factores de virulencia dentro del citosol de la celula hospedadora. Salmonella po see dos de estos transportadores de proteinas, los cuales cumplen un rol esencial en la virulencia de este pat6geno. Para mejorar la habilidad de Salmonella de presentar antigenos unidos a MHC de c1ase I se ha investigado la posibilidad de utilizar proteinas efectoras susceptibles de ser translocadas por los SSTT de Salmonella enterica serovar Typhimurium para el transporte de antigenos heter610gos expresados por Salmonella hacia el citosol de la celula infectada, expresando dichos antigenos como fusi6n de las proteinas efectoras. Trabajos recientes muestran que utilizando proteinas translocadas por el SSTT codificado en la isla de patogenicidad 1 de Salmonella (IPS 1, necesario para la invasi6n) como transpo11adores para los antigenos heter6logos se logra estimular una respuesta de celulas T CD8+. El otro SSTT, que se encuentra en la isla de patogenicidad 2 de Salmonella (IPS2, requerido par la supervivencia intracelular) ha sido menos estudiado y no ha sido utilizado aun para este tipo de aplicaciones. Es por eso que una parte del presente proyecto plantea estudiar el uso de SseA, proteina perteneciente al SSTT de IPS2, como transportador de antigenos heter6logos. La otra parte del proyecto explora el uso de Salmonella como vehiculo para vacunas a ADN. El hecho de que Salmonella infecta y sobrevive en celulas presentadoras de antigenos las vuelve candidatas ideales para este tipo de vacunaci6n, en la cual es la propia celulas hospedadora la encargada de expresar el antigeno, funcionando la bacteria s6lo como vehiculo de transporte del plasmido, que codifica el antigeno de interes bajo control de un promotor eucariota. Este tipo de aproximaci6n ha resultado exitosa en la generaci6n de respuestas inmunes protectoras contra pat6genos intracelulares (virus, Listeria). En este trabajo se plantea la evaluaci6n del uso de Salmonella vivas atenuadas como vehiculo de transPorte de una vacuna a ADN contra el tetanos, un sistema en el cual la generaci6n de anticuerpos es esencial para la protecci6n.

Facultad de Química

UdelaR

2005

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Papel

76 p.

Español

Tesis

TM 612.017 SCH.

Uruguay