Flavonoides y análogos como moduladores de enzimas detoxificantes de xenobióticos. Potenciales agentes quimiopreventivos para el cáncer]]> Cabrera, Mauricio]]> Dra. Gonzalez, Mercedes(Directora de Tesis)]]> Dr. Cerecetto(Director de Tesis)]]> Información sobre Derechos de Autor

(Por favor lea este aviso antes de abrir los documentos u objetos)

La legislación uruguaya protege el derecho de autor sobre toda creación literaria, científica o artística, tanto en lo que tiene que ver con sus derechos morales, como en lo referente a los derechos patrimoniales con sujeción a lo establecido por el derecho común y las siguientes leyes (LEY 9.739 DE 17 DE DICIEMBRE DE 1937 SOBRE PROPIEDAD LITERARIA Y ARTISTICA CON LAS MODIFICACIONES INTRODUCIDAS POR LA LEY DE DERECHO DE AUTOR Y DERECHOS CONEXOS No. 17.616 DE 10 DE ENERO DE 2003, LEY 17.805 DE 26 DE AGOSTO DE 2004, LEY 18.046 DE 24 DE OCTUBRE DE 2006 LEY 18.046 DE 24 DE OCTUBRE DE 2006)

ADVERTENCIA - La consulta de este documento queda condicionada a la aceptación de las siguientes condiciones de uso: Este documento es únicamente para usos privados enmarcados en actividades de investigación y docencia. No se autoriza su reproducción con fines de lucro. Esta reserva de derechos afecta tanto los datos del documento como a sus contenidos. En la utilización o cita de partes debe indicarse el nombre de la persona autora.

]]> N-Óxido de heterociclos aromáticos con actividad sobre Trypanosoma Cruzi:Aproximación al tipo de muerte celular y mecanísmo de acción

]]> La enfermedad de Chagas o Tripanosomiasis Americana es una zoonosis cuyo agente etiológico es un protozoario flagelado, el Trypanosoma cruzi (T. cruzi) (orden Kinetoplastida, familia Trypanosomatidae). A más de un siglo de su descubrimiento, esta patología compromete la salud de un gran número de habitantes en Latinoamérica, no existiendo hasta el momento fármacos completamente efectivos para su tratamiento. De la quimioteca de agentes anti-T. cruzi de nuestro laboratorio se seleccionaron compuestos pertenecientes a tres diferentes familias de N-óxido de heterociclo-aromático (tres furoxanos, Fx1, Fx2 y Fx3, dos benzofuroxanos, Bfx1 y Bfx2, y dos di-N-óxido de quinoxalinas, Qdo1, Qdo2), además de un nitrofurano (Nf1). Estos productos, son el resultado de optimizaciones químicas dirigidas por la actividad observada. Se escoge además como fármaco de referencia a Nifurtimox, como forma de comparar el comportamiento biológico de T. cruzi frente a los compuestos objeto de este estudio. Trabajando sobre epimastigotes de T. cruzi se realizaron estudios que demostraron o aproximaron al tipo de muerte celular que el parásito expuesto a cada uno de los compuestos estudiados. Primariamente fueron realizados estudios de microscopia óptica-tinción con azul de tripan o microscopía fluorescente-tinción con ioduro de propidio. De estos estudios, se determinó que todos los compuestos a dosis altas, excepto el furoxano Fx1 que por su baja actividad y baja solubilidad no permite extraer conclusiones, promueven una pérdida de la integridad de membrana de T. cruzi que indicarían una muerte por necrosis. Los estudios de muerte celular a bajas dosis, por ensayo de TUNEL, no evidencian muerte de T. cruzi por apoptosis con ninguno de los compuestos estudiados. Particularmente, el nitrofurano Nf1, el furoxano Fx3 y el benzofuroxano Bfx1 inducen en el parásito, previo a su muerte y manteniendo adecuada movilidad, la formación de estructuras citoplasmáticas vacuolares que podrían indicar muerte por autofagia. Para concluir respecto a este punto se realizaron estudios morfológicos por microscopia electrónica de transmisión y experimentos con el inhibidor de autofagia 3-Metiladenina. Estos estudios no son concluyentes, sin embargo las microfotografías del tratamiento con estos 3 compuestos identifican estructuras tipo-autofagosoma. Se implementa el uso de 1H-RMN para determinar el tipo de muerte celular en epimastigotes de T. cruzi de la cepa Y cuantificando las señales correspondientes a metilenos y metilos de los lípidos móviles de las membranas, estudiando además las modificaciones de fosfatidilcolina. Esta es la primera vez que se utiliza dicha técnica para estudios con parásitos y especialmente con T. cruzi. Por otro lado, se estudió el cambio en el perfil metabólico de epimastigotes de T. cruzi tratados con los compuestos de este estudio. Para ello se utilizó la medida, por 1H-RMN, de los metabolitos excretados por el parásito. De acuerdo a estos resultados se decidió identificar un grupo de enzimas que podrían estar involucradas en el mecanismo de acción de los agentes. Por ello, se analizó la inhibición de deshidrogenasas mitocondriales, por ensayo con MTT a tiempos cortos. Estos estudios permiten plantear un posible mecanismo de acción común para los di-N-óxido de quinoxalinas Qdo1 y Qdo2 por inhibición de la fumarato reductasa o la malato deshidrogenasa mitocondriales o ambas.

]]> Benítez, Diego

]]> Dra. Gonzalez, Mercedes ( Directora de tesis)]]> Dr. Cerecetto,Hugo (Director de tesis)]]> Información sobre Derechos de Autor

(Por favor lea este aviso antes de abrir los documentos u objetos)

La legislación uruguaya protege el derecho de autor sobre toda creación literaria, científica o artística, tanto en lo que tiene que ver con sus derechos morales, como en lo referente a los derechos patrimoniales con sujeción a lo establecido por el derecho común y las siguientes leyes (LEY 9.739 DE 17 DE DICIEMBRE DE 1937 SOBRE PROPIEDAD LITERARIA Y ARTISTICA CON LAS MODIFICACIONES INTRODUCIDAS POR LA LEY DE DERECHO DE AUTOR Y DERECHOS CONEXOS No. 17.616 DE 10 DE ENERO DE 2003, LEY 17.805 DE 26 DE AGOSTO DE 2004, LEY 18.046 DE 24 DE OCTUBRE DE 2006 LEY 18.046 DE 24 DE OCTUBRE DE 2006)

]]>