Novel distamycin analogues that block the cell cycle of African trypanosomes with high selectivity and potency

Dublin Core

Título

Novel distamycin analogues that block the cell cycle of African trypanosomes with high selectivity and potency

Tema

TRYPANOSOMA BRUCEI
CITOSTATICOS
POLIAMIDAS
BIBLIOGRAFIA NACIONAL QUIMICA
2020

Abstract

Polyamides-based compounds related to the Streptomycetal distamycin and netropsin are potent cytostatic molecules that bind to AT-rich regions of the minor groove of the DNA, hence interfering with DNA replication and transcription. Recently, derivatives belonging to this scaffold have been reported to halt the proliferation of deadly African trypanosomes by different and unrelated mechanisms. Here we describe the synthesis and preliminary characterization of the anti-trypanosomal mode of action of new potent and selective distamycin analogues. Two tri-heterocyclic derivatives containing a central N-methyl pyrrole ring (16 and 17) displayed high activity (EC50 < 20 nM) and selectivity (selectivity index >5000 with respect to mammalian macrophages) against the infective form of T. brucei. Both compounds caused cell cycle arrest by blocking the replication of the mitochondrial DNA but without affecting its integrity. This mode of action clearly differs from that reported for classical minor groove binder (MGB) drugs, which induce the degradation of the mitochondrial DNA. In line with this, in vitro assays suggest that 16 and 17 have a comparatively lower affinity for different template DNAs than the MGB drug diminazene. Therapeutic efficacy studies and stability assays suggest that the pharmacological properties of the hits should be optimized. The compounds can be rated as excellent scaffolds for the design of highly potent and selective anti-T. brucei agents.

Autor

Franco, Jaime
Scarone, Laura
Comini, Marcelo A.

Fuente

European Journal of Medicinal Chemistry. V. 189, 2020. -- p. 1-13.--e112043

Editor

Elsevier

Fecha

2020

Derechos

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Formato

PDF

Idioma

Inglés

Tipo

Artículo

Document Item Type Metadata

Original Format

PDF
Fecha de agregación
May 8, 2020
Colección
Bibliografía Nacional Química
Tipo de Elemento
Document
Etiquetas
, , ,
Citación
Franco, Jaime, “Novel distamycin analogues that block the cell cycle of African trypanosomes with high selectivity and potency,” RIQUIM - Repositorio Institucional de la Facultad de Química - UdelaR, accessed August 12, 2020, http://riquim.fq.edu.uy/items/show/6037.
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