Sintesis quimioenzimática de anillos THF presentes en acetogeninas

QUÍMICA ORGÁNICA

SINTESIS DE ESTRUCTURA

ACETOGENINAS

TETAHIDROFURANOS

BIOTRANSFORMACIÓN

La dihidroxilación enzimática de compuestos aromáticos es una metodología de amplio uso en síntesis orgánica, produciendo ciclohexadienodioles quirales que actúan como sintones en la preparación de una variada gama de compuestos, principalmente polioxigenados. El trabajo desarrollado a lo largo de esta tesis se enmarca en un proyecto que utiliza los cisciclohexadienodioles para la síntesis de estructuras oligo-tetrahidrofuránicas análogas a las encontradas en acetogeninas anonáceas. Estructuralmente, estos productos naturales contienen un núcleo central formado por uno, dos y hasta tres anillos THF 2,5- disustituidos adyacentes. A su vez estas estructuras presentan un amplio espectro de actividad biológica (antihelmíntica, antimalárica, antibiótica, inmunosupresora, leishmanicida y antitumoral, entre otras). La metodología estudiada se basa en el uso de ciclohexadienodioles quirales para la preparación de anillos tetrahidrofuránicos (monómeros) mediante ciclaciones electrófilas, como haloeterificaciones y ciclaciones mediadas por Pd. Estos monómeros son usados para elaborar estructuras más complejas (bis-THF) usando la misma reacción de haloeterificación, a través de rutas sintéticas lineales y rutas convergentes. Se trata de desarrollar una estrategia iterativa y eficiente que usa reactivos simples. El análisis retrosintético del presente trabajo propone la síntesis de los sistemas centrales de acetogeninas con uno o dos anillos THF a partir de cis-bromociclohexadienodiol obtenido por biotransformación de bromobenceno. Los anillos cis-THF 2,3,5 trisustituídos se estudiaron a partir del sistema 3-butenilcarbinol acetilado en la posición alílica, el cual fue obtenido a partir de bromobenceno en 7 pasos con un 37 % de rendimiento. Mediante la reacción de Tsuji-Trost, se obtuvieron los anillos cis con buena diasteroselectividad. Con el objetivo de obtener los anillos trans-THF, se realizó un estudio exhaustivo de la reacción de haloeterificación en sistemas 3-butenilcarbinol, sintetizados a partir de bromobenceno con un 52% de rendimiento en 5 pasos de reacción. El estudio se realizó variando diferentes parámetros de reacción como ser: fuente de halógeno, disolvente, temperatura, dependencia con la base, relación de reactivos y agentes coordinantes. En todos los casos se obtuvo preponderantemente un anillo trans-THF, siendo las mejores condiciones de reacción el uso de I2 y K2CO3 en tolueno a temperatura ambiente, obteniéndose el anillo con un 79%. Asimismo, se logró desarrollar una metodología de síntesis de anillos trans-THF con 100% de diasteroselectividad a partir del sistema 3-butenilcarbinol, en 6 pasos de síntesis y 47% de rendimiento global; este trabajo fue publicado en una revista con referato. Luego de obtenido el primer anillo se procedió a la formación de los sistemas bis-THF mediante el alargamiento de la cadena lateral y posterior ciclación usando el método de haloeterificación optimizado. Para ello, se estudió la funcionalización de la cadena lateral en los anillos obtenidos, utilizando dos estrategias para la formación de la misma: a) reacción de Grignard, y b) apertura de epóxidos. Los estudios de adición de Grignard se realizaron sobre los anillos trans-THF con la función aldehído en su cadena lateral, obteniéndose una mezcla epimérica de alcoholes con una selectividad 7:3. Sobre la mezcla se ensayó la reacción de haloeterificación formándose un conjunto de sistemas bis-THF con baja selectividad. Los estudios de apertura de epóxidos en la cadena lateral de los anillos trans-THF no produjeron el producto de adición deseado sino productos de apertura mediada por halógenos. En el área de actividad biológica, se realizaron estudios de la actividad insecticida y de inhibición del crecimiento sobre líneas celulares tumorales, obteniéndose resultados prometedores para algunos de los anillos estudiados. Los mismos permitirán continuar los estudios de actividad de nuevas estructuras THF, modificando las mismas de una manera racional.

Montevideo : UdelaR-Facultad de Química

2014

Información sobre Derechos de Autor

(Por favor lea este aviso antes de abrir los documentos u objetos)

La legislación uruguaya protege el derecho de autor sobre toda creación literaria, científica o artística, tanto en lo que tiene que ver con sus derechos morales, como en lo referente a los derechos patrimoniales con sujeción a lo establecido por el derecho común y las siguientes leyes (LEY 9.739 DE 17 DE DICIEMBRE DE 1937 SOBRE PROPIEDAD LITERARIA Y ARTISTICA CON LAS MODIFICACIONES INTRODUCIDAS POR LA LEY DE DERECHO DE AUTOR Y DERECHOS CONEXOS No. 17.616 DE 10 DE ENERO DE 2003, LEY 17.805 DE 26 DE AGOSTO DE 2004, LEY 18.046 DE 24 DE OCTUBRE DE 2006 LEY 18.046 DE 24 DE OCTUBRE DE 2006)

ADVERTENCIA - La consulta de este documento queda condicionada a la aceptación de las siguientes condiciones de uso: Este documento es únicamente para usos privados enmarcados en actividades de investigación y docencia. No se autoriza su reproducción con fines de lucro. Esta reserva de derechos afecta tanto los datos del documento como a sus contenidos. En la utilización o cita de partes debe indicarse el nombre de la persona autora.

PDF

213 p.

Español

Tesis

547 RAM