Modelado de las características estructurales y mecanismo de acción molecular de compuestos de Pt (II) y Pd (II) con potencial de acción antineoplástica

QUÍMICA ANALÍTICA

MODELO MOLECULAR

ANTITUMORALES PT(II)

ANTITUMORALES PD(III)

TESIS

TESIS DE DOCTORADO

URUGUAY

EI gran interes que despiertan los compuestos basados en metales de transición como el platino en el tratamiento de una gran variedad de tumores sólidos y diserninados, debe su origen al descubrimiento de la acci6n antineophisica del Cisplatino en el ano 1970. A pesar de los excelentes resultados logrados con el Cisplatino, el mismo presenta lirnitaciones relacionadas con su toxicidad y con la aparici6n de resistencia intrinseca y/o adquirida en algunas lineas celulares. Esto ultimo sigue siendo cierto, con distintos perfiles farmacol6gicos, para varios compuestos de platino derivados. Todo ello ha fomentado la busqueda de anlilogos de eficacia similar 0 mayor en la quimioterapia del cancer, pero con perfiles farmacológicos que exhiban menor toxicidad y efectos laterales, y mas baja incidencia de resistencia. Entre cientos de compuestos emparentados sintetizados a la fecha s610 uno de ellos, el Carboplatino, ha sido aprobado mundialmente para su uso terapeutico. No obstante 10 anterior, la busqueda continua y algunos analogos ya lograron la aprobación local o regional. Los motivos estructurales que despiertan hoy en dia mayor interes en el area pueden dividirse en: i) compuestos de platino en conformaci6n trans; ii) grupos salientes en posici6n cis distintos de cloruro; iii) aminas secundarias, terciarias 0 heterociclicas, funcionando como ligandos mono y bidentados; iv) compuestos de Pt(IV); v) compuestos multi-nucleares de platino; y vi) compuestos con metales distintos al platina (Pd, Au, Ru, Re, etc.). Entre los compuestos de Pt(II) pueden destacarse dos grandes familias como muy prometedoras: 1) aquella donde los dos grupos amino (ligandos espectadores en el Cisplatino) se sustituyen por diaminociclohexano (dach) o un grupo aminociclohexil; y 2) aquella cuyos ligandos espectadores contienen piridina (Pi) 0 algun derivado. Por su lado, los complejos de Pd(II) iso-estructurales a los de Pt(1I) parecen ser una altemativa interesante ante la creciente evidencia experimental de varios compuestos de paladio menos tóxicos que los de platino y con buena actividad citotóxica. Con el fin de acercar guias para la busqueda de nuevos potenciales farmacos de Pt(1I) y Pd(lI), en este trabajo se utilizan los metodos y modelos de la quimica te6rica y computacional en sus versiones clasica, cuantica y mixta QMIMM (Quantum Mechanics/Molecular Mechanics) para desentrafiar intimidades de los aspectos estructurales y mecanismo de acci6n molecular de esta familia de compuestos. En el capitulo 3, un analisis estructural a nivel electr6nico de 27 compuestos de Pt(II)/ Pd(II), la identificaci6n de descriptores te6ricos de la estructura/reactiv~dad y la bUsqueda de indices experimentales permiten, con tecnicas de mineria de datos, ordenar/clasificar a los compuestos y finalmente establecer correlaciones estructura-propiedad. EI capitulo 4 enfoca las reacciones que pueden sufrir algunos compuestos, considerados representativos de los diferentes motivos estructurales presentes en el universo seleccionado, previa alcanzar el principal blanco molecular (el ADN nuclear). Se aborda el mecanismo de acción de las posibles transformaciones (isomerización cis-trans y acuación), analizando el efecto sobre la termodinamica y cinetica de la reacción que tienen: el cambio del metal y los sustituyentes espectadores. Los aspectos estructurales, energeticos y la reactividad de los aductos monofuncionales y bifuncionales formados entre los complejos metalicos y modelos quimicos del ADN de complejidad creciente, constituyen el centro del capitulo 5. Se aportan piezas claves de informaci6n para una mejor y mayor comprensi6n a nivel molecular de los aspectos estructurales y mecanismo de acci6n de un grupo de compuestos de Pt(II)/Pd(II). A su vez, el trabajo brinda evidencias que echan luz sobre varias contradicciones que existen de larga data a nivel experimental y que resultan importantes a la hora del disefio racional de nuevos farmacos. Una visi6n integradora, basada en el conocimiento de la quimica, farmacologia, bioquimica y biologia de los compuestos estudiados permite la predicci6n de propiedades y comportarnientos en un amplio rango de niveles de organización. Desde los pasos elementales de las reacciones mas sencillas hasta la predicción, para analogos del Cisplatino, de un post-procesamiento celular del ADN modificado diferente.

Facultad de Química

UdelaR

2008

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Papel

271 p.

Español

Tesis

TD 541.16 DAN

Uruguay