Differential Enzymatic reductions governing the differential Hypoxia-Selective Cytotoxicities of phenazine 5, 10-dioxides

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Título

Differential Enzymatic reductions governing the differential Hypoxia-Selective Cytotoxicities of phenazine 5, 10-dioxides

Tema

TOXICOLOGIA
ENZIMAS
2008
BIBLIOGRAFÍA NACIONAL QUÍMICA

Abstract

Some derivatives of phenazine 5,10-dioxide are selectively toxic to hypoxic cells commonly found in solid tumors. Previous studies of the phenazine 5,10-dioxide mechanism of action indicated that a bioreduction process could be involved in its selective toxicities, maybe as result of its potential HO•-releasing capability in hypoxia. The major unresolved aspect of the mechanism of phenazine 5,10-dioxides is the identity of the reductase(s) in the cell responsible for activating the drug to its toxic form and metabolites. We have studied the metabolism in both hypoxia and oxia of some selected 2-amino and 2-hydroxyphenazine 5,10-dioxides, 1−5, using rat liver microsomal and cytosol fractions. Differential hypoxic/oxic metabolism was found to be correlated to a compoundʼs cytotoxic selectivity but, in general, without metabolic differences between liver microsomal or cytosolic enzymes. Dicoumarol and ketoconazole were found to inhibit the hypoxic metabolism of the most selective phenazine 5,10-dioxide, 1, inferring a role for DT-diaphorase and cytochrome P450. The least hypoxic selective agents, 4 and 5, possess different hypoxia-metabolic profiles as compared to derivative 1, explaining the differential cytotoxic biological behavior. The nonselective derivative, 2, suffered bioreduction in both conditions and, according to the inhibition studies with dicoumarol and ketoconazole, involves both DT-diaphorase and cytochrome P450. The nontoxic derivative, 3, showed poor bioreductive behavior.

Autor

Lavaggi Destro, María Laura
Cabrera, Mauricio
González, Mercedes
Cerecetto, Hugo

Fuente

Chemical Research in Toxicology v. 21, no. 9, 2008 . -- p.1900-1906

Editor

ACSPublications

Fecha

2008

Derechos

Información sobre Derechos de Autor

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Formato

PDF

Idioma

Inglés

Tipo

Artículo

Identificador

DOI: 10.1021/tx800199v
Fecha de agregación
October 20, 2014
Colección
Bibliografía Nacional Química
Tipo de Elemento
Document
Etiquetas
,
Citación
Lavaggi Destro, María Laura, “Differential Enzymatic reductions governing the differential Hypoxia-Selective Cytotoxicities of phenazine 5, 10-dioxides,” RIQUIM - Repositorio Institucional de la Facultad de Química - UdelaR, accessed August 13, 2022, http://riquim.fq.edu.uy/items/show/1973.
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