Comparación de distintas estratégias de marcación con 99m Tc en el desarrollo de potenciales radiofármacos para diagnóstico de hipoxia en medicina nuclear

RADIOQUÍMICA

TECNECIO

RADIOFÁRMACOS

HIPOXIA

TESIS DE MAESTRIA

TESIS

URUGUAY

Con el objetivo de desarrollar potenciales radiofarmacos de 99mTc para imagenes de zonas de hipoxia, se han preparado varios complejos conteniendo el farmac6foro paranitroaromatico. Dicho farmac6foro en condiciones de hipoxia es capaz de sufrir una reducci6n irreversible, transformandose en grupos citot6xicos como el aminobencilo y aminobenceno, que quedarian atrapados dentro de la celula. Como sistema de uni6n del farmac6foro al centro metalico se emplearon los complejos mixtos "3+1" de Tc(V) y los complejos tricarbonilicos de Tc(I). Los complejos mixtos "3+1" fueron preparados empleando cantidades equimoleculares de un ligando tridentado aminoditi61ico y un coligando ti61ico monodentado conteniendo el farmacoforo nitroaromatico. La estructura de estos complejos es del tipo TcO-[(S-(CH2Hs)-NR-(C2Hs)-S + S-R]. EI estudio estructural de los complejos mixtos, realizado empleando los complejos analogos de Re estable, verific6 que en todos los casos se formaron las estructuras esperadas. Los estudios de voltamperometria indicaron que la reducci6n del grupo nitro y el core monooxo ocurre a potenciales que se pueden alcanzar en medios biol6gicos. EI ensayo de citotoxicidad revel6 la importancia de la presencia del grupo dialquilamina en la estructura del ligando tridentado para la citotoxicidad del complejo final. Los complejos de 99mTc fueron preparados por sustituci6n empleando el 99mTc-glucoheptonato como precursor, obteniendo en todos los casos una pureza radioquimica superior al 90%, con una estabilidad de por 10 menos 6 hs. Los estudios de biodistribuci6n en ratones CD1 normales, realizados entre 5 min. y 24 horas post-inyecci6n, mostraron el perfil esperado para compuestos lipofilicos, incluyendo eliminaci6n mayorotaria por via hepatobiliar. La potencialidad para imagenes oncol6gicas fue evaluada en ratones portadores de sarcomas inducidos entre 30 min. y 24 horas post-adm. La captaci6n fue moderada (1.2 %/g a los 30 min.), pero la relaci6n tumor/musculo (TIM) alcanz6 valores entre 1.5 y 2 en el periodo estudiado. Imagenes centellograticas muestran similares resultados. Los complejos tricarbonilicos de 99mTc fueron obtenidos mediante sustituci6n a partir del precursor fac-99mTc-[(COh(H20hr, preparado por reducci6n del pertecneciato en atm6sfera de CO. Para esta etapa se emplearon dos ligandos, uno de los cuales actuaria como tridentado a traves de un sistema donor del tipo NNO EL segundo ligando actuaria como bidentado dejando una posici6n de coordinaci6n libre, este ultimo tam bien se va a emplear conjuntamente con un coligando monodentado adecuado como el CN, para formar un complejo mixto "2+1" tricarbonilico. Para el caso del ligando tridentado se obtuvo una especie con una pureza radioquimica superior al 90%, la que result6 estable por 10 menos 6 hs. Los estudios quimicos permitieron corroborar la formaci6n de la estructura propuesta. Los estudios "in vitro" revelaron que el complejo presenta muy baja citotoxicidad. La voltamperometria muestra que la reducci6n del grupo nitro ocurre a potenciales alcanzables en los medios biol6gicos. Los estudios de biodistribuci6n en animales normales dieron los resultados esperados para un complejo de lipofilicidad intermedia, presentado una eliminaci6n por via hepatobiliar y urinaria y una rapida depuraci6n de sangre y tejidos blandos. Los estudios en animales portadores de tumores revelaron una muy baja captaci6n (0,2%/g a los 30 min.), pero una relaci6n TIM favorable debido a la rapida eliminaci6n. EI complejo tricarbonilico con el ligando bidentado di6 lugar a la formaci6n de varias especies, las cuales pudieron ser restringidas mediante el agregado de un coligando monodentado adecuado como el CN. Los estudios estructurales con Re estable no permitieron la elucidaci6n de la estructura formada pero los datos obtenidos indican la ausencia del grupo nitro en los complejos finales. Los complejos obtenidos no presentaron propiedades 6ptimas para ser utilizados como radiofarmacos de diagn6stico de hipoxia, una de las posibles formas de continuaci6n de este trabajo seria la de realizar la uni6n del mismo farmac6foro al metal a traves de otros sistemas de marcaci6n. Pero dado los resultados similares obtenidos para las estrategias empleadas parece mas adecuado intentar un cambio de farmac6foro para aumentar la selectividad.

Facultad de Química

UdelaR

2010

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Papel

131p.

Español

Tesis

T.M. 541.28 GIG.

Uruguay