Porfirinas de manganeso como inactivadores de peroxinitrito: evaluación cinética y efectos sobre blancos moleculares

QUÍMICA BIOINORGÁNICA

CAFALIZADORES SINTÉTICOS

ANTÍOXIDANTES CATALÍTICOS

PORFIRINAS

OXIDANTES BIOLÓGICOS

TESIS DOCTORADO

URUGUAY

Hemos caracterizado la cinética de reacción de un conjunto de porfirinas de manganeso (MnPorfirinas) solubles en agua frente a peroxinitrito (ONOO–) y radical carbonato (CO3·–). La reacción, entre ONOO– y el complejo de MnIII, tiene constantes de velocidad entre 105 y 107 M-1 s-1 a 37 ºC con un comportamiento sigmoide en función del pH, pKa aparentes cercanos al del par ONOOH/ONOO– y máximos a pH alcalino. La reacción produce el complejo O=MnIV y ·NO2. Los valores de estas constantes de velocidad tienen una relación lineal de energía libre con parámetros fisicoquímicos de la porfirina tales como el potencial redox del par MnIII/MnII o la acidez de Brønsted de los nitrógenos pirrólicos o de las moléculas de agua axiales. La reacción, entre ONOO– y el complejo de MnII, tiene constantes de velocidad <106 M-1 s-1 a pH 7.4 y 37 ºC y produce estequiométricamente O=MnIV y NO2–. La reacción, entre CO3·– y el complejo de MnIII tiene constantes de velocidad extrapoladas a pH neutro entre 2 y 12 x 108 M-1 s-1 con un comportamiento ácido base congruente con la ionización de las moléculas axiales de agua presentes en el complejo. La reacción entre CO3·– y el complejo de MnII tiene constantes de velocidad a pH = 10.4 entre 1 y 5 x 109 M-1 s-1. En ambos casos el CO3·– produce oxidaciones por un electrón.
Los complejos de O=MnIV se reducen en forma rápida con ascorbato o urato hasta MnIII en presencia de oxígeno y, con bajas concentraciones de O2, la reducción puede llegar hasta MnII si los reductores son flavoenzimas reducidas, entre ellas succinato deshidrogenasa y NADH deshidrogenasa de la cadena mitocondrial de transporte de electrones. Estas reacciones de reducción completan dos posibles ciclos para catalizar la reducción de ONOO– o CO3·– con una eficiencia suficiente para proteger blancos biológicos en concentraciones micromolares de MnPorfirinas.
Se presentan resultados de uso del ciclo catalítico MnIII/MnIV con urato como reductor en la protección de LDL in vitro y del ciclo catalítico MnII/MnIV con succinato/succinato deshidrogenasa como reductor para proteger actividades enzimáticas de partículas submitocondriales in vitro.
Los resultados obtenidos indican que la interacción de MnPorfirinas con reductores biológicos y en particular con flavoenzimas mitocondriales podría explicar en parte la actividad protectora de estos compuestos en diversos modelos de patología vinculada con estrés oxidativo y disfunción mitocondria

Montevideo: Facultad de Química- UdelaR.

2015

Radi, Rafael (director de tesis)

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Papel

PDF

122 p.

Español

Tesis

546+57 FER