Bisthiazolidines :A Substrate-Mimicking Scaffold as an Inhibitor of the NDM-1 Carbapenemase

Dublin Core

Título

Bisthiazolidines :A Substrate-Mimicking Scaffold as an Inhibitor of the NDM-1 Carbapenemase

Tema

ENFERMEDADES INFECCIOSAS
QUIMICA FARMACEUTICA
BISTIAZOLIDINAS
BIBLIOGRAFIA NACIONAL QUIMICA
2015

Abstract

Pathogenic Gram-negative bacteria resistant to almost all β-lactam antibiotics are a major public health threat. Zn(II)-dependent or metallo-β-lactamases (MBLs) produced by these bacteria inactivate most β-lactam antibiotics, including the carbapenems, which are “last line therapies” for life-threatening Gram-negative infections. NDM-1 is a carbapenemase belonging to the MBL family that is rapidly spreading worldwide. Regrettably, inhibitors of MBLs are not yet developed. Here we present the bisthiazolidine (BTZ) scaffold as a structure with some features of β-lactam substrates, which can be modified with metal-binding groups to target the MBL active site. Inspired by known interactions of MBLs with β-lactams, we designed four BTZs that behave as in vitro NDM-1 inhibitors with Ki values in the low micromolar range (from 7 ± 1 to 19 ± 3 μM). NMR spectroscopy demonstrated that they inhibit hydrolysis of imipenem in NDM-1-producing Escherichia coli. In vitro time kill cell-based assays against a variety of bacterial strains harboring blaNDM-1 including Acinetobacter baumannii show that the compounds restore the antibacterial activity of imipenem. A crystal structure of the most potent heterocycle (L-CS319) in complex with NDM-1 at 1.9 Å resolution identified both structural determinants for inhibitor binding and opportunities for further improvements in potency.

Autor

González, Mariano M.
Kosmopoulou, Magda
Mojica, María F.
Castillo, Valerie
Hinchliffe, Philip
Pettinati, Ilaria
Brem, Jürgen
Schofield, Christopher J.
Bonomo, Robert A.
Llarrull, Leticia I.
Vila, Alejandro J.

Fuente

ACS Infectious Disease v. 1, no. 11, 2015. -- p. 544-554

Editor

ACS

Derechos

Información sobre Derechos de Autor

(Por favor lea este aviso antes de abrir los documentos u objetos)

La legislación uruguaya protege el derecho de autor sobre toda creación literaria, científica o artística, tanto en lo que tiene que ver con sus derechos morales, como en lo referente a los derechos patrimoniales con sujeción a lo establecido por el derecho común y las siguientes leyes (LEY 9.739 DE 17 DE DICIEMBRE DE 1937 SOBRE PROPIEDAD LITERARIA Y ARTISTICA CON LAS MODIFICACIONES INTRODUCIDAS POR LA LEY DE DERECHO DE AUTOR Y DERECHOS CONEXOS No. 17.616 DE 10 DE ENERO DE 2003, LEY 17.805 DE 26 DE AGOSTO DE 2004, LEY 18.046 DE 24 DE OCTUBRE DE 2006 LEY 18.046 DE 24 DE OCTUBRE DE 2006)

ADVERTENCIA - La consulta de este documento queda condicionada a la aceptación de las siguientes condiciones de uso: Este documento es únicamente para usos privados enmarcados en actividades de investigación y docencia. No se autoriza su reproducción con fines de lucro. Esta reserva de derechos afecta tanto los datos del documento como a sus contenidos. En la utilización o cita de partes debe indicarse el nombre de la persona autora.

Formato

PDF

Idioma

Inglés

Tipo

Artículo

Identificador

DOI: 10.1021/acsinfecdis.5b00046
Fecha de agregación
March 11, 2016
Colección
Bibliografía Nacional Química
Tipo de Elemento
Document
Etiquetas
,
Citación
González, Mariano M., “Bisthiazolidines :A Substrate-Mimicking Scaffold as an Inhibitor of the NDM-1 Carbapenemase,” RIQUIM - Repositorio Institucional de la Facultad de Química - UdelaR, accessed December 6, 2019, http://riquim.fq.edu.uy/items/show/3756.
Archivos