Bisthiazolidines :A Substrate-Mimicking Scaffold as an Inhibitor of the NDM-1 Carbapenemase

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Título

Bisthiazolidines :A Substrate-Mimicking Scaffold as an Inhibitor of the NDM-1 Carbapenemase

Tema

ENFERMEDADES INFECCIOSAS
QUIMICA FARMACEUTICA
BISTIAZOLIDINAS
BIBLIOGRAFIA NACIONAL QUIMICA
2015

Abstract

Pathogenic Gram-negative bacteria resistant to almost all β-lactam antibiotics are a major public health threat. Zn(II)-dependent or metallo-β-lactamases (MBLs) produced by these bacteria inactivate most β-lactam antibiotics, including the carbapenems, which are “last line therapies” for life-threatening Gram-negative infections. NDM-1 is a carbapenemase belonging to the MBL family that is rapidly spreading worldwide. Regrettably, inhibitors of MBLs are not yet developed. Here we present the bisthiazolidine (BTZ) scaffold as a structure with some features of β-lactam substrates, which can be modified with metal-binding groups to target the MBL active site. Inspired by known interactions of MBLs with β-lactams, we designed four BTZs that behave as in vitro NDM-1 inhibitors with Ki values in the low micromolar range (from 7 ± 1 to 19 ± 3 μM). NMR spectroscopy demonstrated that they inhibit hydrolysis of imipenem in NDM-1-producing Escherichia coli. In vitro time kill cell-based assays against a variety of bacterial strains harboring blaNDM-1 including Acinetobacter baumannii show that the compounds restore the antibacterial activity of imipenem. A crystal structure of the most potent heterocycle (L-CS319) in complex with NDM-1 at 1.9 Å resolution identified both structural determinants for inhibitor binding and opportunities for further improvements in potency.

Autor

González, Mariano M.
Kosmopoulou, Magda
Mojica, María F.
Castillo, Valerie
Hinchliffe, Philip
Pettinati, Ilaria
Brem, Jürgen
Schofield, Christopher J.
Bonomo, Robert A.
Llarrull, Leticia I.
Vila, Alejandro J.

Fuente

ACS Infectious Disease v. 1, no. 11, 2015. -- p. 544-554

Editor

ACS

Derechos

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Formato

PDF

Idioma

Inglés

Tipo

Artículo

Identificador

DOI: 10.1021/acsinfecdis.5b00046
Fecha de agregación
March 11, 2016
Colección
Bibliografía Nacional Química
Tipo de Elemento
Document
Etiquetas
,
Citación
González, Mariano M., “Bisthiazolidines :A Substrate-Mimicking Scaffold as an Inhibitor of the NDM-1 Carbapenemase,” RIQUIM - Repositorio Institucional de la Facultad de Química - UdelaR, accessed March 29, 2024, https://riquim.fq.edu.uy/items/show/3756.
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