Increasing the potency of neutralizing single-domain antibodies by functionalization with a CD11b/CD18 binding domain

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Título

Increasing the potency of neutralizing single-domain antibodies by functionalization with a CD11b/CD18 binding domain

Tema

ENSAYO INMUNO ENZIMATICO
INMUNOTERAPIA
NANOCUERPOS
ANTICUERPOS TERAPEUTICOS
BIBLIOGRAFIA NACIONAL QUIMICA
2015

Abstract

Recombinant single domain antibodies (nanobodies) constitute an attractive alternative for the production of neutralizing therapeutic agents. Their small size warrants rapid bioavailability and fast penetration to sites of toxin uptake, but also rapid renal clearance, which negatively affects their performance. In this work, we present a new strategy to drastically improve the neutralizing potency of single domain antibodies based on their fusion to a second nanobody specific for the complement receptor CD11b/CD18 (Mac-1). These bispecific antibodies retain a small size (~30 kDa), but acquire effector functions that promote the elimination of the toxin-immunocomplexes. The principle was demonstrated in a mouse model of lethal toxicity with tetanus toxin. Three anti-tetanus toxin nanobodies were selected and characterized in terms of overlapping epitopes and inhibition of toxin binding to neuron gangliosides. Bispecific constructs of the most promising monodomain antibodies were built using anti Mac-1, CD45 and MHC II nanobodies. When co-administered with the toxin, all bispecific antibodies showed higher toxin-neutralizing capacity than the monomeric ones, but only their fusion to the anti-endocytic receptor Mac-1 nanobody allowed the mice to survive a 10-fold lethal dose. In a model of delayed neutralization of the toxin, the anti- Mac-1 bispecific antibodies outperformed a sheep anti-toxin polyclonal IgG that had shown similar neutralization potency in the co-administration experiments. This strategy should have widespread application in the development of nanobody-based neutralizing therapeutics, which can be produced economically and more safely than conventional antisera.

Autor

Rossotti, Martín
Guarnaschelli, Julio
Yim, Lucia
Camacho, Ximena
Fernández Silveira, Marcelo.
Cabral, Pablo
Leizagoyen, Carmen
Chabalgoity Jose A.

Fuente

MAbs v. 7, no. 5, 2015. -- p. 820-828

Editor

Taylor & Francis Group

Derechos

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Formato

PDF

Idioma

Inglés

Tipo

Artículo

Identificador

DOI: 10.1080/19420862.2015.1068491
Fecha de agregación
March 31, 2016
Colección
Bibliografía Nacional Química
Tipo de Elemento
Document
Etiquetas
, ,
Citación
Rossotti, Martín, “Increasing the potency of neutralizing single-domain antibodies by functionalization with a CD11b/CD18 binding domain,” RIQUIM - Repositorio Institucional de la Facultad de Química - UdelaR, accessed December 13, 2017, http://riquim.fq.edu.uy/items/show/3809.
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