Cross-class metallo-β-lactamase inhibition by bisthiazolidines reveals multiple binding modes

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Título

Cross-class metallo-β-lactamase inhibition by bisthiazolidines reveals multiple binding modes

Tema

ANTIBIOTICOS
BISTIAZOLIDINAS
ANTIBIOTICOS-RESISTENCIA
BIBLIOGRAFIA NACIONAL QUIMICA
2016

Abstract

Metallo-β-lactamases (MBLs) hydrolyze almost all β-lactam antibiotics and are unaffected by clinically available β-lactamase inhibitors (βLIs). Active-site architecture divides MBLs into three classes (B1, B2, and B3), complicating development of βLIs effective against all enzymes. Bisthiazolidines (BTZs) are carboxylate-containing, bicyclic compounds, considered as penicillin analogs with an additional free thiol. Here, we show both l- and d-BTZ enantiomers are micromolar competitive βLIs of all MBL classes in vitro, with Kis of 6-15 µM or 36-84 µM for subclass B1 MBLs (IMP-1 and BcII, respectively), and 10-12 µM for the B3 enzyme L1. Against the B2 MBL Sfh-I, the l-BTZ enantiomers exhibit 100-fold lower Kis (0.26-0.36 µM) than d-BTZs (26-29 µM). Importantly, cell-based time-kill assays show BTZs restore β-lactam susceptibility of Escherichia coli-producing MBLs (IMP-1, Sfh-1, BcII, and GOB-18) and, significantly, an extensively drug-resistant Stenotrophomonas maltophilia clinical isolate expressing L1. BTZs therefore inhibit the full range of MBLs and potentiate β-lactam activity against producer pathogens. X-ray crystal structures reveal insights into diverse BTZ binding modes, varying with orientation of the carboxylate and thiol moieties. BTZs bind the di-zinc centers of B1 (IMP-1; BcII) and B3 (L1) MBLs via the free thiol, but orient differently depending upon stereochemistry. In contrast, the l-BTZ carboxylate dominates interactions with the monozinc B2 MBL Sfh-I, with the thiol uninvolved. d-BTZ complexes most closely resemble β-lactam binding to B1 MBLs, but feature an unprecedented disruption of the D120-zinc interaction. Cross-class MBL inhibition therefore arises from the unexpected versatility of BTZ binding.

Autor

Hinchliffe, Philip
González, Mariano M.
Mojica, María F.
González, Javier M.
Castillo, Valerie
Saiz, Cecilia
Kosmopoulou, Magda
Tooke, Catherine L.
Llarrull, Leticia I.
Mahler, G.
Bonomo, Robert A.
Vila, Alejandro J.
Spencer, James

Fuente

Proceeding of the National Academy Sciences of the United States of America v. 113, no. 26, 2016. -- p. E3745-3754

Editor

National Academy of Sciences

Fecha

2016

Derechos

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Formato

PDF

Idioma

Inglés

Tipo

Artículo

Identificador

DOI:10.1073/pnas.1601368113

Document Item Type Metadata

Original Format

PDF
Fecha de agregación
October 28, 2016
Colección
Bibliografía Nacional Química
Tipo de Elemento
Document
Etiquetas
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Citación
Hinchliffe, Philip, “Cross-class metallo-β-lactamase inhibition by bisthiazolidines reveals multiple binding modes,” RIQUIM - Repositorio Institucional de la Facultad de Química - UdelaR, accessed May 31, 2020, http://riquim.fq.edu.uy/items/show/4486.
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