Biocatalisis y "click chemistry" en la síntesis de análogos simplificados de higromicina A

QUÍMICA ORGÁNICA

CLICK CHEMISTRY

ANTIBIÓTICO

SINTESIS ENANTIOSELECTIVA

TESIS DOCTORADO

Habiendo nacido en una época en donde los antibióticos están ampliamente disponibles y son de fácil acceso, es fácil asumir que antes de la introducción de los mismos a la clínica, cualquier persona con una infección eventualmente perecería por esa causa. Sin embargo, siempre ha habido sobrevivientes incluso de las infecciones más letales, gracias a la eficiencia de la respuesta del sistema inmune innato. De todas maneras, la tasa de mortalidad en la era pre-antibióticos era muchísimo más alta que hoy en día. Sin embargo, la continua generación de resistencia bacteriana hace que hoy en día no se pueda dar por sentado el tratamiento de cualquier infección mediante el uso de agentes antimicrobianos. La emergente generación de resistencia a los principios activos disponibles se enfrenta mediante políticas de racionalización del uso de antibióticos y mediante la continua búsqueda de nuevos compuestos con actividad antimicrobiana. En el presente trabajo, se describen los esfuerzos realizados para la síntesis de análogos simplificados del antibiótico higromicina A (HA). El mismo es un compuesto aislado a partir de Streptomyces hygroscopicus, y fue muy estudiado en la década del 90 debido a la excelente actividad que presenta in vivo frente al microorganismo responsable de la disentería porcina (B. hyodysentereae). Su estructura modular compuesta por tres subunidades lo hace un compuesto ideal para el estudio sistemático de la relación estructura-actividad. Es así que un grupo de la empresa Pfizer ha sintetizado diversos análogos, y uno de ellos en particular (CP-111906), que es un derivado de la molécula original, presentó la misma potencia que el antibiótico natural, pero tiene una complejidad estructural disminuida. En la presente tesis doctoral nos propusimos sintetizar nuevos análogos de HA, aplicando reacciones contempladas dentro del concepto “click chemistry”. Particularmente, se propuso sintetizar una serie de aminociclitoles y azidoinositoles a partir del bromociclohexadiendodiol enantioméricamente puro, obtenido a su vez a partir de una biotransformación de bromobenceno. Los aminociclitoles o azidoinositoles fueron posteriormente acoplados a los residuos aromáticos correspondientes, mediante un enlace amida o un anillo triazólico. Con los análogos sintetizados se pretende evaluar los efectos del reemplazo bioisostérico amida-triazol, el efecto de sustituir el metilenodioxo por un isopropilidenodioxo, y el efecto de cambiar la configuración absoluta del carbono que soporta el grupo funcional nitrogenado. Ninguno de estos efectos ha sido estudiado previamente.

Montevideo: UdelaR-Facultad de Química

2017

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