QM/MM Studies of Dph5 – A Promiscuous Methyltransferase in the Eukaryotic Biosynthetic Pathway of Diphthamide

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Título

QM/MM Studies of Dph5 – A Promiscuous Methyltransferase in the Eukaryotic Biosynthetic Pathway of Diphthamide

Tema

ENZIMAS
METILTRANSFERASA
EUCARIOTICA BIOSINTETICA
BIBLIOGRAFIA NACIONAL QUIMICA
2018

Abstract

Eukaryotic diphthine synthase, Dph5, is a promiscuous methyltransferase that catalyzes an extraordinary N,O-tetramethylation of 2-(3-carboxy-3-aminopropyl)-l-histidine (ACP) to yield diphthine methyl ester (DTM). These are intermediates in the biosynthesis of the post-translationally modified histidine residue diphthamide (DTA), a unique and essential residue part of the eukaryotic elongation factor 2 (eEF2). Herein, the promiscuity of Saccharomyces cerevisiae Dph5 has been studied with in silico approaches, including homology modeling to provide the structure of Dph5, protein–protein docking and molecular dynamics to construct the Dph5-eEF2 complex, and quantum mechanics/molecular mechanics (QM/MM) calculations to outline a plausible mechanism. The calculations show that the methylation of ACP follows a typical SN2 mechanism, initiating with a complete methylation (trimethylation) at the N-position, followed by the single O-methylation. For each of the three N-methylation reactions, our calculations support a stepwise mechanism, which first involve proton transfer through a bridging water to a conserved aspartate residue D165, followed by a methyl transfer. Once fully methylated, the trimethyl amino group forms a weak electrostatic interaction with D165, which allows the carboxylate group of diphthine to attain the right orientation for the final methylation step to be accomplished.

Autor

Hörberg, Johanna
Eriksson, Leif A

Fuente

Journal of Chemical Information and Modeling  v. 58, no. 7, 2018. -- p. 1406-1414

Editor

American Chemical Society

Fecha

2018

Derechos

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Formato

PDF

Idioma

Inglés

Tipo

Artículo

Identificador

DOI: 10.1021/acs.jcim.8b00217

Document Item Type Metadata

Original Format

PDF
Fecha de agregación
November 23, 2018
Colección
Bibliografía Nacional Química
Tipo de Elemento
Document
Citación
Hörberg, Johanna, “QM/MM Studies of Dph5 – A Promiscuous Methyltransferase in the Eukaryotic Biosynthetic Pathway of Diphthamide,” RIQUIM - Repositorio Institucional de la Facultad de Química - UdelaR, accessed September 15, 2019, http://riquim.fq.edu.uy/items/show/5436.
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