Caracterización bio-estructural de inhibidores de catepsinas de Fasciola hepatica como potenciales fármacos anihelmínticos

QUÍMICA MEDICINAL

QUÍMICA TEÓRICA Y COMPUTACIONAL

BIOLOGÍA MOLECULAR

CATEPSINAS

FASCIOLA HEPATICA

INHIBIDORES

Actualmente existen a nivel mundial un gran número de infecciones parasitarias producidas por helmintos, con gran incidencia tanto en la producción ganadera como en la salud humana. La fascioliasis, cuyo agente etiológico es el trematodo Fasciola hepatica, es una parasitosis que afecta a bovinos y ovinos ocasionando pérdidas económicas mundiales estimadas en 3.2 billones de dólares anuales. El único fármaco activo tanto contra el estadio adulto como juvenil del parásito, es el triclabendazol, con la problemática de la aparición de aislamientos resistentes del parásito en varios países. Fasciola hepatica se caracteriza por tener un ciclo de vida complejo que involucra varios estadios y cuyo hospedero definitivo es el ganado y eventualmente el hombre. Dada la necesidad de desarrollar nuevos tratamientos para esta parasitosis, en este trabajo se avanzó en la búsqueda de inhibidores de dos enzimas de la familia de las catepsinas, FhCL1 y FhCL3, que cumplen roles esenciales para la supervivencia del parásito, Se realizó un screening con dos series de compuestos, 1,4-di-N-óxido de quinoxalina y moléculas híbridas flavonoide-quinoxalina, abordando el estudio de la inhibición de los blancos moleculares desde una óptica multidisciplinaria que combinó estudios in vitro e in silico. Se identificaron once derivados de 1,4-di-N-óxido de quinoxalina y catorce compuestos híbridos con un porcentaje de inhibición igual o mayor a 50% para al menos una de las enzimas a 10 μM. De ellos, cinco presentaron una inhibición entre 75%-100% para ambos blancos moleculares evaluados (C17, C23, C24, H4 y H14). Describimos comportamientos diferenciales en cuanto a reversibilidad y cinética de unión, y caracterizamos mediante modelado computacional la interacción entre las catepsinas y los compuestos inhibidores, estudiando la contribución de diferentes sustituyentes del core 1,4-di-N-óxido de quinoxalina a la estructura farmacofórica. Se evaluó además la selectividad de la inhibición utilizando la catepsina L humana, la actividad fasciolicida sobre los parásitos juveniles cultivados in vitro y la citotoxicidad sobre células HepG2 y espermatozoides bovinos. Los compuestos evaluados que presentaron mejor perfil como potenciales fármacos fueron los derivados C17 y H4, los cuales resultaron excelentes inhibidores de ambas catepsinas, mostrando selectividad frente a las enzimas parasitarias. Asimismo, presentaron actividad fasciolicida sobre el estadio juvenil del parásito y citotoxicidad comparable al triclabendazol, sugiriendo que son buenos candidatos para el desarrollo de fármacos para el control de esta parasitosis. Además, los compuestos identificados aportan al conocimiento de farmacóforos inhibidores de catepsinas, las cuales constituyen blancos moleculares que están siendo empleados actualmente en el descubrimiento de fármacos para el tratamiento de diversas patologías, como la osteoporosis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, entre otras

Montevideo: UdelaR-Facultad de Química

2019

Cabrera, Mauricio (director de Tesis)

Corvo, Ileana. (directora de Tesis)

Merlino, Alicia (directora de Tesis)

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