Desarrollo de las moléculas bioactivas mediante metodologías de química verde.

El objetivo principal de la presente tesis fue la generación de nuevas moléculas bioactivas mediante reacciones multicomponente (RMC), reacciones de Passerini y de Ugi, siguiendo principios de la química verde y el estudio preliminar de su actividad anticancerígena.
En este siglo, uno de los mayores desafíos de la química orgánica y la química médica, es la obtención de nuevos compuestos orgánicos estructuralmente diversos, de manera rápida y eficiente, para estudiar sistemas biológicos y acelerar el proceso de descubrimiento de fármacos. La química también enfrenta retos como la reducción del impacto ambiental de los residuos generados y el manejo adecuado de recursos ambientales. En este sentido, en el presente trabajo de tesis se estudiaron y optimizaron rutas sintéticas basadas en RMC con alta eficiencia atómica, utilizando condiciones de reacción alternativas amigables con el medio ambiente (empleo de disolventes verdes o reacciones en ausencia de disolvente) y en muchos casos minimizando el consumo energético y el tiempo de reacción mediante el empleo de irradiación de microondas o ultrasonido.
En la actualidad una estrategia terapéutica muy prometedora contra el cáncer es el diseño y desarrollo de potenciales fármacos híbridos. Es así que se diseñaron y sintetizaron tres series de compuestos mediante hibridación de tres farmacóforos con potencial actividad antitumoral: grupos liberadores de óxido nítrico (GLNO), funcionalidad nitroalquenilo y análogos de tocoferol. Se sintetizaron 76 compuestos derivados de RMC de Passerini o de Ugi, además de compuestos que se utilizaron como componentes de partida, siempre que fuera posible, en condiciones verdes. Se obtuvieron en general con rendimientos de moderados a buenos y en algunos casos, excelentes.
La quimioteca así generada fue sometida a una evaluación biológica primaria in vitro con el objetivo de estudiar su actividad antiproliferativa frente a un panel de 6 líneas celulares tumorales humanas. Como aproximación al estudio del mecanismo de acción de estas familias de compuestos se llevaron a cabo experimentos de: i) apoptosis; ii) análisis del ciclo celular; iii) capacidad de liberar óxido nítrico; iv) efecto sobre la activación del inflamasoma NLRP3. Para ello se seleccionaron algunos de los compuestos más prometedores en cuanto a su relación actividad antiproliferativa /citotoxicidad. De los 76 compuestos sintetizados entre las tres series, 8 resultaron con una actividad biológica relevante. Entre ellos destaca el rol de los furoxanos (GLNO) como farmacóforo antitumoral, en los compuestos 12l y el 13e, con valores de IC50 entre 0.11 a 3.5 μM y 0.021 a 3.0 μM respectivamente en las diferentes líneas celulares tumorales. Los 8 compuestos destacados, presentaron además selectividad hacia células tumorales sobre células normales, demostrando ser prometedores candidatos para el desarrollo de potentes y selectivos agentes terapéuticos contra el cáncer.

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