2-Mercaptomethyl-thiazolidines use conserved aromatic–S interactions to achieve broad-range inhibition of metallo-β-lactamases

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Título

2-Mercaptomethyl-thiazolidines use conserved aromatic–S interactions to achieve broad-range inhibition of metallo-β-lactamases

Tema

INHIBIDORES
BACTERIAS
ANTIMICROBIANOS
BIBLIOGRAFIA NACIONAL QUIMICA
2021

Abstract

Infections caused by multidrug resistant (MDR) bacteria are a major public health threat. Carbapenems are among the most potent antimicrobial agents that are commercially available to treat MDR bacteria. Bacterial production of carbapenem-hydrolysing metallo-β-lactamases (MBLs) challenges their safety and efficacy, with subclass B1 MBLs hydrolysing almost all β-lactam antibiotics. MBL inhibitors would fulfil an urgent clinical need by prolonging the lifetime of these life-saving drugs. Here we report the synthesis and activity of a series of 2-mercaptomethyl-thiazolidines (MMTZs), designed to replicate MBL interactions with reaction intermediates or hydrolysis products. MMTZs are potent competitive inhibitors of B1 MBLs in vitro (e.g.Ki = 0.44 μM vs. NDM-1). Crystal structures of MMTZ complexes reveal similar binding patterns to the most clinically important B1 MBLs (NDM-1, VIM-2 and IMP-1), contrasting with previously studied thiol-based MBL inhibitors, such as bisthiazolidines (BTZs) or captopril stereoisomers, which exhibit lower, more variable potencies and multiple binding modes. MMTZ binding involves thiol coordination to the Zn(II) site and extensive hydrophobic interactions, burying the inhibitor more deeply within the active site than D/L-captopril. Unexpectedly, MMTZ binding features a thioether–π interaction with a conserved active-site aromatic residue, consistent with their equipotent inhibition and similar binding to multiple MBLs. MMTZs penetrate multiple Enterobacterales, inhibit NDM-1 in situ, and restore carbapenem potency against clinical isolates expressing B1 MBLs. Based on their inhibitory profile and lack of eukaryotic cell toxicity, MMTZs represent a promising scaffold for MBL inhibitor development. These results also suggest sulphur–π interactions can be exploited for general ligand design in medicinal chemistry.

Autor

Rossi, María Agustina
Martínez, Verónica
Hinchlife, Philip
Mojica, María F.
Castillo, Valerie
Moreno, Diego M.
Smith, Ryan
Drusano, George L.
Banchio, Claudia
Bonomo, Robert A.
Spellberg, Brad
Spencer, James
Vila, Alejandro J.
Mahler, G.

Fuente

Chem. Sci. v. 122, 2021.-- p. 2898-2908

Editor

Royal Society of Chemistry

Fecha

2021

Derechos

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Formato

PDF

Idioma

Inglés

Tipo

Artículo

Document Item Type Metadata

Original Format

PDF
Fecha de agregación
July 28, 2021
Colección
Bibliografía Nacional Química
Tipo de Elemento
Document
Etiquetas
, ,
Citación
Rossi, María Agustina, “2-Mercaptomethyl-thiazolidines use conserved aromatic–S interactions to achieve broad-range inhibition of metallo-β-lactamases,” RIQUIM - Repositorio Institucional de la Facultad de Química - UdelaR, accessed November 29, 2022, http://riquim.fq.edu.uy/items/show/6296.
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