Evaluating 5-nitrofurans as trypanocidal agents

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Título

Evaluating 5-nitrofurans as trypanocidal agents

Tema

ANTIHELMINTICOS
ANTITRIPANOSOMAS
NIFURTIMOX
BIBLIOGRAFIA NACIONAL QUIMICA
2013

Abstract

The nitroheterocycle nifurtimox, as part of a nifurtimox-eflornithine combination therapy, represents one of a limited number of treatments targeting Trypanosoma brucei, the causative agent of human African trypanosomiasis. The mode of action of this prodrug involves an initial activation reaction catalyzed by a type I nitroreductase (NTR), an enzyme found predominantly in prokaryotes, leading to the formation of a cytotoxic unsaturated open-chain nitrile metabolite. Here, we evaluate the trypanocidal activities of a library of other 5-nitrofurans against the bloodstream form of T. brucei as a preliminary step in the identification of additional nitroaromatic compounds that can potentially partner with eflornithine. Biochemical screening against the purified enzyme revealed that all 5-nitrofurans were effective substrates for T. brucei NTR (TbNTR), with the preferred compounds having apparent kcat/Km values approximately 50-fold greater than those of nifurtimox. For several compounds, in vitro reduction by this nitroreductase yielded products characterized by mass spectrometry as either unsaturated or saturated open-chain nitriles. When tested against the bloodstream form of T. brucei, many of the derivatives displayed significant growth-inhibitory properties, with the most potent compounds generating 50% inhibitory concentrations (IC50s) around 200 nM. The antiparasitic activities of the most potent agents were demonstrated to be NTR dependent, as parasites having reduced levels of the enzyme displayed resistance to the compounds, while parasites overexpressing TbNTR showed hypersensitivity. We conclude that other members of the 5-nitrofuran class of nitroheterocycles have the potential to treat human African trypanosomiasis, perhaps as an alternative partner prodrug to nifurtimox, in the next generation of eflornithine-based combinational therapies.

Autor

Bot, C.
Hall, B. S.
Alvarez, G.
Di Maio, Rossanna
González Hormaiztegui, María Mercedes
Cerecetto, Hugo
Wilkisona, S. R.

Fuente

Antimicrobial Agents and Chemotherapy  v. 57, no. 4, 2013. -- p. 1638-1647

Editor

American Society for Microbiology

Fecha

2013

Derechos

 

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Formato

PDF

Idioma

Inglés

Tipo

Artículo

Identificador

Print ISSN: 0066-4804
Fecha de agregación
August 2, 2013
Colección
Bibliografía Nacional Química
Tipo de Elemento
Document
Etiquetas
,
Citación
Bot, C., “Evaluating 5-nitrofurans as trypanocidal agents,” RIQUIM - Repositorio Institucional de la Facultad de Química - UdelaR, accessed August 26, 2019, http://riquim.fq.edu.uy/items/show/672.
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