Linked Thioredoxin-Glutathione Systems in Platyhelminth Parasites : Alternative pathways for glutathione reduction and deglutathionylation

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Título

Linked Thioredoxin-Glutathione Systems in Platyhelminth Parasites : Alternative pathways for glutathione reduction and deglutathionylation

Tema

ENZIMAS
PARASITOLOGIA
BIBLIOGRAFIA NACIONAL QUIMICA
2011

Abstract

In most organisms, thioredoxin (Trx) and/or glutathione (GSH) systems are essential for redox homeostasis and deoxyribonucleotide synthesis. Platyhelminth parasites have a unique and simplified thiol-based redox system, in which the selenoprotein thioredoxin-glutathione reductase (TGR), a fusion of a glutaredoxin (Grx) domain to canonical thioredoxin reductase domains, is the sole enzyme supplying electrons to oxidized glutathione (GSSG) and Trx. This enzyme has recently been validated as a key drug target for flatworm infections. In this study, we show that TGR possesses GSH-independent deglutathionylase activity on a glutathionylated peptide. Furthermore, we demonstrate that deglutathionylation and GSSG reduction are mediated by the Grx domain by a monothiolic mechanism and that the glutathionylated TGR intermediate is resolved by selenocysteine. Deglutathionylation and GSSG reduction via Grx domain, but not Trx reduction, are inhibited at high [GSSG]/[GSH] ratios. We found that Trxs (cytosolic and mitochondrial) provide alternative pathways for deglutathionylation and GSSG reduction. These pathways are operative at high [GSSG]/[GSH] and function in a complementary manner to the Grx domain-dependent one. Despite the existence of alternative pathways, the thioredoxin reductase domains of TGR are an obligate electron route for both the Grx domain- and the Trx-dependent pathways. Overall, our results provide an explanation for the unique array of thiol-dependent redox pathways present in parasitic platyhelminths. Finally, we found that TGR is inhibited by 1-hydroxy-2-oxo-3-(N-3-methyl-aminopropyl)-3-methyl-1-triazene (NOC-7), giving further evidence for NO donation as a mechanism of action for oxadiazole N-oxide TGR inhibitors. Thus, NO donors aimed at TGR could disrupt the entire redox homeostasis of parasitic flatworms.

Autor

Bonilla, Mariana
Denicola Creci, Ana Beatriz
Marino, Stefano M.
Gladyshev, Vadim N.

Fuente

Journal of Biological Chemistry v. 286, no. 7, 2011. -- p. 4959-4967

Editor

American Society for Biochemistry and Molecular Biology

Fecha

2011

Derechos

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Formato

PDF

Idioma

Inglés

Tipo

Artículo

Identificador

ISSN : 0021-9258 (Print)
Fecha de agregación
August 7, 2013
Colección
Bibliografía Nacional Química
Tipo de Elemento
Document
Etiquetas
,
Citación
Bonilla, Mariana, “Linked Thioredoxin-Glutathione Systems in Platyhelminth Parasites : Alternative pathways for glutathione reduction and deglutathionylation,” RIQUIM - Repositorio Institucional de la Facultad de Química - UdelaR, accessed October 3, 2022, http://riquim.fq.edu.uy/items/show/714.
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