Investigación y desarrollo de nuevos fármacos anti-T. cruzi : inhibidores de cruzipaína derivados del sistema benzofuroxano y 1,3-dióxido de benzimidazol

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Título

Investigación y desarrollo de nuevos fármacos anti-T. cruzi : inhibidores de cruzipaína derivados del sistema benzofuroxano y 1,3-dióxido de benzimidazol

Tema

QUÍMICA MEDICA
CRUZIPAINA
ENFERMEDAD DE CHAGAS
BENZOFUROXANO
1,3-DIOXIDO DE BENZIMIDAZOL
TESIS
TESIS DE DOCTORADO
URUGUAY

Abstract


La enzima cruzipaína, principal cisteín proteasa de Trypanosoma cruzi, está involucrada en diversas etapas relacionadas con el ciclo de vida del parásito lo cual la convierte en un interesante blanco terapéutico para el desarrollo de nuevos fármacos antichagásicos. En el presente trabajo de tesis doctoral se realizó el diseño, síntesis, evaluación biológica frente al parásito, estudios de inhibición enzimática y estudios de relación estructura-actividad inhibitoria de nuevos compuestos híbridos derivados del sistema benzofuroxano y 1,3-dióxido de benzimidazol conteniendo agrupamientos semicarbazona, tiosemicarbazona y amidinohidrazona (Serie I) o agrupamientos arilguanidina (Serie II) como potenciales inhibidores de cruzipaína. Los nuevos compuestos desarrollados se prepararon empleando procedimientos sintéticos eficientes. La caracterización estructural se realizó por técnicas espectroscópicas habituales. Los nuevos compuestos se evaluaron sobre la forma epimastigota de T. cruzi y se estudió su toxicidad frente a glóbulos rojos humanos y macrófagos murinos. Los derivados de la Serie II mostraron excelentes actividades frente al parásito, identificándose derivados, pertenecientes a ambas series, con índices de selectividad mayores que 50, siendo este valor para las referencias, anfotericina B y nifurtimox, de 10 y mayor que 13, respectivamente. Los nuevos compuestos presentaron una actividad variable frente a cruzipaína, no encontrándose relación entre ésta y la actividad anti-T. cruzi. En general, los derivados de la Serie I fueron mejores inhibidores de cruzipaina que los de la Serie II. A fin de racionalizar la actividad frente a cruzipaína se realizaron estudios de interacción inhibidorenzima empleando técnicas de docking y de resonancia magnética nuclear, experimentos de variación del tiempo de relajación longitudinal, experimentos DOSY y experimentos de diferencia en la transferencia de saturación, que permitieron analizar en forma detallada las interacciones de los distintos ligandos con residuos clave localizados en el sitio activo de la enzima.

Autor

Merlino Mellognio, Alicia Beatriz

Editor

Facultad de Química
UdelaR

Fecha

2010

Colaborador

Dr. Cerecetto, Hugo ( Director de Tesis)
Dra. González, Mercedes (Directora de Tesis)

Derechos

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Formato

Papel
Pdf

Extent

152 p.

Idioma

Español

Tipo

Tesis

Identificador

TD 615.2/3. MER

Cobertura

Uruguay

Document Item Type Metadata

Original Format

PDF
Fecha de agregación
August 13, 2012
Colección
Tesis de doctorado, maestría, trabajos de diploma y monografías técnicas
Tipo de Elemento
Document
Etiquetas
, ,
Citación
Merlino Mellognio, Alicia Beatriz, “Investigación y desarrollo de nuevos fármacos anti-T. cruzi : inhibidores de cruzipaína derivados del sistema benzofuroxano y 1,3-dióxido de benzimidazol,” RIQUIM - Repositorio Institucional de la Facultad de Química - UdelaR, accessed September 27, 2020, http://riquim.fq.edu.uy/items/show/72.
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