Albúmina sérica humana: oxidación del tiol y glicación

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Título

Albúmina sérica humana: oxidación del tiol y glicación

Tema

BIOQUIMICA COMPUTACIONAL
TIOLES
OXIDACIÓN
BIOQUIMICA

Abstract

La albúmina sérica humana (HSA) es la proteína mayoritaria en el plasma, y cumple varias funciones, entre ellas atrapar especies oxidantes y electrófilas. Esta función se asocia a su residuo de cisteína libre, Cys34, el cual representa más del 80 % de los tioles libres en plasma. Este tiol puede reaccionar con peróxidos (i.e. oxidarse) para dar un ácido sulfénico de vida media larga, el cual puede seguir tres destinos: reducirse por reacción con un tiol para formar un disulfuro mixto, oxidarse irreversiblemente a ácido sulfínico, o decaer espontáneamente a un producto aún no caracterizado. Por otro lado, dada su prolongada vida media, la HSA es susceptible a ser modificada (glicada) por compuestos carbonílicos reductores presentes en el plasma, generando productos de glicación. Dichas modificaciones alteran la estructura y función de la HSA. En particular, se ha sugerido que habría una interacción sinérgica entre la glicación de la HSA y la oxidación del tiol. En este trabajo de tesis se usó un conjunto de técnicas experimentales y de modelado computacional para estudiar las propiedades del tiol de la HSA y de su derivado ácido sulfénico, y también, la interacción entre la glicación de la HSA y la oxidación del Cys34. Seis aspectos principales fueron tratados: (1) la estructura y dinámica del entorno del residuo Cys34 en las formas tiol y tiolato; (2) los mecanismos de las reacciones del tiolato de la HSA con peróxidos; (3) la estructura y dinámica del entorno de Cys34 en las formas ácido sulfénico y sulfenato; (4) el mecanismo de la reacción del ácido sulfénico de la HSA con H2O2; (5) la interacción entre la glicación de la HSA y la oxidación del tiol; y (6) la reacción del tiol de la HSA con metilglioxal. Lateralmente, también se validó, metodología tanto experimental como computacional, para describir este tipo de problemas. En primer lugar, se determinó que los residuos Tyr84 y Asp38 cumplen un papel importante modulando propiedades del tiol tales como la acidez y la nucleofilia, y se asignó un rol estructural a His39. Otro hallazgo importante es que el tiol(ato) interacciona con moléculas de agua que hacen de puente con el carboxilato de Asp38. En segundo lugar, se confirmó el carácter SN2 del mecanismo de las reacciones del tiolato de la HSA con peróxidos, obteniendo energías libres de activación de respectivamente 14.2 y 10.4 kcal mol−1 para las reacciones con H2O2 y HOONO. Como hallazgo mecanístico importante, se aprecia que, mientras en la reacción con H2O2 se da una transferencia protónica “post-estado de transición”, 7 esto no ocurre en su análoga con HOONO, mostrando que la naturaleza del grupo saliente determina la naturaleza del producto de reacción. En paralelo, se determinó experimentalmente un valor de entalpía de activación de 13.7 kcal mol−1, próximo al valor resultante del modelado de 12.9 kcal mol−1. En tercer lugar, se llegó a dos hallazgos importantes respecto al entorno del ácido sulfénico de la HSA: (a) la presencia de un enlace de hidrógeno persistente entre el ácido sulfénico y el carboxilato de Asp38; y (b) la cercanía del NH peptídico de Cys34 al Sγ del ácido sulfénico, que además se encuentra formando enlace de hidrógeno (puenteado por agua) con el imidazol de His39. Además, se estimó que el p

Autor

Bonanata, Jenner

Editor

Montevideo: UdelaR-Facultad de Química

Fecha

2017

Colaborador

Dra. Coitiño, Laura (directora de Tesis)
Dra.Alvarez, Beatriz (directora de Tesis)

Derechos

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Formato

Papel

Idioma

Español

Tipo

Tesis

Identificador

577.1 BON

Document Item Type Metadata

Original Format

Papel
Fecha de agregación
September 28, 2017
Colección
Tesis de doctorado, maestría, trabajos de diploma y monografías técnicas
Tipo de Elemento
Document
Etiquetas
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Citación
Bonanata, Jenner, “Albúmina sérica humana: oxidación del tiol y glicación,” RIQUIM - Repositorio Institucional de la Facultad de Química - UdelaR, accessed December 13, 2017, http://riquim.fq.edu.uy/items/show/4669.
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