The Enzymatic and Structural Basis for Inhibition of Echinococcus granulosus Thioredoxin Glutathione Reductase by Gold(I)

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Título

The Enzymatic and Structural Basis for Inhibition of Echinococcus granulosus Thioredoxin Glutathione Reductase by Gold(I)

Tema

ECHINOCOCCUS GRANULOSUS
ENZIMAS
TIOREDOXINA
BIBLIOGRAFIA NACIONAL QUIMICA
2017

Abstract

Aims: New drugs are needed to treat flatworm infections that cause severe human diseases such as schistosomiasis. The unique flatworm enzyme thioredoxin glutathione reductase (TGR), structurally different from the human enzyme, is a key drug target. Structural studies of the flatworm Echinococcus granulosus TGR, free and complexed with AuI-MPO, a novel gold inhibitor, together with inhibition assays were performed. Results: AuI-MPO is a potent TGR inhibitor that achieves 75% inhibition at a 1:1 TGR:Au ratio and efficiently kills E. granulosus in vitro. The structures revealed salient insights: (i) unique monomer–monomer interactions, (ii) distinct binding sites for thioredoxin and the glutaredoxin (Grx) domain, (iii) a single glutathione disulfide reduction site in the Grx domain, (iv) rotation of the Grx domain toward the Sec-containing redox active site, and (v) a single gold atom bound to Cys519 and Cys573 in the AuI-TGR complex. Structural modeling suggests that these residues are involved in the stabilization of the Sec-containing C-terminus. Consistently, Cys→Ser mutations in these residues decreased TGR activities. Mass spectroscopy confirmed these cysteines are the primary binding site. Innovation: The identification of a primary site for gold binding and the structural model provide a basis for gold compound optimization through scaffold adjustments. Conclusions: The structural study revealed that TGR functions are achieved not only through a mobile Sec-containing redox center but also by rotation of the Grx domain and distinct binding sites for Grx domain and thioredoxin. The conserved Cys519 and Cys573 residues targeted by gold assist catalysis through stabilization of the Sec-containing redox center. Antioxid. Redox Signal. 27, 1491–1504.

Autor

Gao, Wei
Wang, Yang
Bonilla, Mariana.
Yu, Long
Novikov, Andrei
Virginio, Veridiana G.
Ferreira, Henrique V.
Vieites, Marisol
Gladyshev, Vadim N.
Dai, Shaodong

Fuente

Antioxidants & Redox Signaling v. 27, no. 18, 2017. -- p. 1491-1504

Editor

Mary Ann Liebert, Inc

Fecha

2017

Derechos

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Formato

pdf

Idioma

Inglés

Tipo

Artículo

Identificador

DOI: 10.1089/ars.2016.6816

Document Item Type Metadata

Original Format

PDF
Fecha de agregación
January 2, 2018
Colección
Bibliografía Nacional Química
Tipo de Elemento
Document
Etiquetas
, ,
Citación
Salinas, Gustavo., “The Enzymatic and Structural Basis for Inhibition of Echinococcus granulosus Thioredoxin Glutathione Reductase by Gold(I),” RIQUIM - Repositorio Institucional de la Facultad de Química - UdelaR, accessed April 21, 2018, http://riquim.fq.edu.uy/items/show/4809.
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