Homology model of the human tRNA splicing ligase RtcB

Dublin Core

Título

Homology model of the human tRNA splicing ligase RtcB

Tema

PROTEINAS

Abstract

RtcB is an essential human tRNA ligase required for ligating the 2',3'-cyclic phosphate and 5'-hydroxyl termini of cleaved tRNA halves during tRNA splicing and XBP1 fragments during endoplasmic reticulum stress. Activation of XBP1 has been implicated in various human tumors including breast cancer. Here we present, for the first time, a homology model of human RtcB (hRtcB) in complex with manganese and covalently bound GMP built from the Pyrococcus horikoshii RtcB (bRtcB) crystal structure, PDB ID 4DWQA. The structure is analyzed in terms of stereochemical quality, folding reliability, secondary structure similarity with bRtcB, druggability of the active site binding pocket and its metal-binding microenvironment. In comparison with bRtcB, loss of a manganese-coordinating water and movement of Asn226 (Asn202 in 4DWQA) to form metal-ligand coordination, demonstrates the uniqueness of the hRtcB model. Rotation of GMP leads to the formation of an additional metal-ligand coordination (Mn-O). Umbrella sampling simulations of Mn binding in wild type and the catalytically inactive C122A mutant reveal a clear reduction of Mn binding ability in the mutant, thus explaining the loss of activity therein. Our results furthermore clearly show that the GTP binding site of the enzyme is a well-defined pocket that can be utilized as target site for in silico drug discovery.

Autor

Nandy, A.
Gorman, A. M.
Samali, A.
Eriksson, L. A.

Fuente

Proteins: Structure, Function and Bioinformatics |g v. 85, no. 11, 2017. -- p. 1983-1993

Editor

Willey

Fecha

2017

Derechos

Información sobre Derechos de Autor

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Formato

PDF

Idioma

Inglés

Tipo

Artículo

Identificador

DOI: 10.1002/prot.25352

Document Item Type Metadata

Original Format

PDF
Fecha de agregación
March 14, 2018
Colección
Bibliografía Nacional Química
Tipo de Elemento
Document
Etiquetas
,
Citación
Nandy, A., “Homology model of the human tRNA splicing ligase RtcB ,” RIQUIM - Repositorio Institucional de la Facultad de Química - UdelaR, accessed September 18, 2019, http://riquim.fq.edu.uy/items/show/4883.
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