Characterization of the dimerization interface of membrane type 4 (MT4)- matrix metalloproteinase (MMP)

MT4-MMP (MMP17) belongs to a unique subset of MT-MMPs that are anchored to the cell surface via a glycosylphosphatidylinositol (GPI) moiety. However, little is known about its biochemical properties. Here we report that MT4-MMP is displayed on the cell surface as a mixed population of monomeric, dimeric, and oligomeric forms. Sucrose gradient fractionation demonstrated that these forms of MT4-MMP are all present in lipid rafts.
Mutational and computational analyses revealed that Cys564, which is present within the stem region, mediates MT4-MMP homodimerization by forming a disulfide bond.
Substitution of Cys564 results in a more rapid MT4-MMP turnover, when compared to the wild-type enzyme, consistent with a role for dimerization in protein stability. Expression of MT4-MMP in MDCK cells enhanced cell migration and invasion of Matrigel, a process that requires catalytic activity. However, a serine substitution at Cys564 did not reduce MT4-MMP-stimulated cell invasion of Matrigel suggesting that homodimerization is not required for this process. Deglycosylation studies showed that MT4-MMP is modified by N-glycosylation. Moreover, inhibition of Nglycosylation by tunicamycin diminished the extent of MT4-MMP dimerization suggesting that N-glycans may confer stability to the dimeric form. Taken together, the data
presented here provide a new insight into the characteristics of MT4-MMP, and highlight the common and distinct properties of the GPIanchored MT-MMPs.

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