El cáncer de mama es la principal neoplasia en mujeres y la segunda causa de muerte por cáncer a nivel mundial (sólo el cáncer de pulmón mata a más mujeres).
Aproximadamente dos de cada tres cánceres de mama muestran una sobreexpresión de receptores de hormonas, en particular del receptor de estrógeno (RE) y receptor
de progesterona (RP).
El presente trabajo plantea contribuir al diagnóstico y caracterización del cáncer de mama receptor de estrógeno positivo (RE+), a través del desarrollo de potenciales radiofármacos para Imagenología molecular dirigidos al RE.
La primer etapa del trabajo consistió en la síntesis, purificación y formulación del 16α-[18F]fluoroestradiol ([18F]FES), radiofármaco considerado como de referencia en Imagenología de RE en un módulo automatizado de síntesis Synthra RNplus Research.
Una vez puesta a punto la misma y realizados tres lotes pilotos se procedió a efectuar estudios in vitro, en donde se empleó la línea celular MCF-7 portadora de RE, derivadas de un adenocarcinoma mamario humano. Los estudios demostraron una elevada captación celular, siendo la misma de 6.3 ± 0.4 %.
Al mismo tiempo, se trabajó en la síntesis de ligandos derivados de estradiol para la formación de compuestos de coordinación con 99mTc. Para la síntesis de los mismos, se tomó como reactivo de partida al etinilestradiol, fármaco agonista de los receptores de estrógenos. Se probaron distintas estrategias sintéticas para la obtención del ligando Cyclam-2-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida) estradiol (L1) sin éxito, lo que llevó a proponer un nuevo ligando: Cyclam-3-(2-(2-(3-(1H-1,2,3 triazol)propoxi)etoxi)etoxi) propanamina estradiol (L2) que permite la formación de un complejo de 99mTc. Debido a que no fue posible su adecuada marcación, se diseñó un tercer ligando: 17[4-((2-azido-1-carboxietil)amino)-N-metilidino-4-oxobutano-1-1aminio)-1H-1.2.3-triazol-1-il] estradiol (L3), que permite la formación de un complejo de 99mTc(III) “4+1”, utilizando como coligando a el ácido 2,2',2''nitrilotriethanethiol-2-((2-carboxietoxi)metil)propano-1,3-di(oxo)dipropanoico (NS3(COOH)3). Dicho complejo fue obtenido con una adecuada pureza radioquímica. Los estudios fisicoquímicos demostraron una alta hidrofilia ya que presentó un log P de -2.05 ± 0.20. El complejo resultó ser estable en plasma a 37°C y en el medio de reacción durante al menos 4 horas. La unión a proteínas plasmáticas fue moderada siendo la misma de 32 ± 7 %. Los ensayos in vitro de unión a células MCF-7 indicaron ausencia de captación celular 0.10 ± 0.02 %, por lo cual no se realizaron estudios in vivo. Se planteó como posible hipótesis que la razón de ausencia de unión pudiera ser el bajo valor de lipofilicidad fuera del rango adecuado para atravesar barreras biológicas.
Los principales logros en el marco de esta tesis fueron: la obtención del [18F]FES, para su uso en clínica y como estándar de comparación de potenciales radiofármacos desarrollados y a desarrollar por nuestro grupo de investigación; por otro lado, se realizaron casi todas las etapas involucradas en el desarrollo de un potencial radiofármaco, desde la selección del farmacóforo y radionucleido, síntesis orgánica, marcación, estudios fisicoquímicos y estudios in vitro.

Giglio, Javier (Director de tesis)

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